對于癌癥的個(gè)性化治療依賴于不同腫瘤亞型中特定的生物標(biāo)志物的識(shí)別與鑒定。基于生物標(biāo)志物的腫瘤治療方式比傳統(tǒng)療法有很大的優(yōu)勢，由此，生物標(biāo)志物也成為了抗癌藥開發(fā)過程中關(guān)鍵的一部分。臨床試驗(yàn)中，借助生物標(biāo)志物，可以遴選出更符合條件的入組者，進(jìn)而優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，得到更好的試驗(yàn)結(jié)果。2006-2015年，在藥物申請中，具備生物標(biāo)志物藥物的批準(zhǔn)率是不具備生物標(biāo)志物藥物的三倍。

　　根據(jù)醫(yī)療需要的迫切程度，對于那些將生物標(biāo)志物作為開發(fā)環(huán)節(jié)的藥物，醫(yī)藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)提供一個(gè)加速審批途徑。基于一期或二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，派姆單抗(pembrolizumab)、克里唑蒂尼(crizotinib)和osimertinib(奧斯替尼)都獲得加速批準(zhǔn)。2015年，在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)后的兩年半時(shí)間里，阿斯利康的osimertinib獲得了FDA的上市批準(zhǔn)。此外，醫(yī)保公司對那些有伴侶診斷的藥物表現(xiàn)積極，因?yàn)檫@有助于節(jié)省醫(yī)保費(fèi)用。

　　當(dāng)前，非小細(xì)胞肺癌( NSCLC)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種生物標(biāo)記物，由此可以根據(jù)可能的疾病風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后或者治療響應(yīng)等對患者進(jìn)行分類。一些生物標(biāo)志物，如表皮生長因子受體(EGFR)的基因突變，間變性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1或程序性細(xì)胞死亡1配體1(PD-L1)的基因重排——現(xiàn)在已經(jīng)是肺癌診斷過程中的常規(guī)檢測。這些生物標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中被廣泛使用，以此來改善患者的預(yù)后。

　　在這里，我們重點(diǎn)介紹一些基于生物標(biāo)志物的NSCLC藥物，如表1所示。討論它們的使用策略并介紹市場份額狀況以及未來增長趨勢。

　　表皮生長因子受體抑制劑

　　EGFR抑制劑埃洛替尼(Erlotinib)最初的市場占有率不高，因?yàn)樽畛跛陌閭H診斷并不可行。一旦EGFR測試可用，埃洛替尼就成為了EGFR基因第19外顯子缺失或者第21外顯子置換患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。在未經(jīng)治療、伴有該類突變的NSCLC患者中，埃洛替尼的響應(yīng)度比傳統(tǒng)化療藥物高出大約50%。

　　在EGFR基因中，T790M是最常見的獲得性突變，這導(dǎo)致患者對第一代EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性。在使用埃洛替尼或其他EGFR抑制劑對NSCLC患者進(jìn)行治療的過程中，也經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致T790M出現(xiàn)。

　　Osimertinib(奧斯替尼)是第一個(gè)在美國和歐洲獲批上市，治療EGFR基因T790M突變的藥物。由于其填補(bǔ)了該類患者群體的治療空白，在市場上表現(xiàn)尤為搶眼。上市第一年的銷售額達(dá)到4.23億美元，預(yù)計(jì)2022年達(dá)到30億美元的銷售峰值。

　　間變性淋巴瘤激酶抑制劑

　　輝瑞的Crizotinib(克唑替尼)為ALK基因突變或重排的NSCLC患者帶來革命性變化。Crizotinib，一種ALK、ROS1和 MET抑制劑，于2011年獲批上市。Crizotinib每人每月的治療花費(fèi)為11500美元，加之每人的AKT檢查費(fèi)為1500美元，起初高昂的花費(fèi)讓Crizotinib推廣面臨一些障礙。隨著醫(yī)療機(jī)構(gòu)對Crizotinib的熟知，Crizotinib迎來強(qiáng)勁的增長勢頭，ALK的檢測率在一年內(nèi)從11%升至50%。值得一提的是，NSCLC患者中，ALK基因突變攜帶者的比例僅為5%，適合進(jìn)行Crizotinib治療的患者比例就更小了。

　　PD1或PD-L1單抗

　　Pembrolizumab(派姆單抗)，一種PD1抑制劑，曾于2105年獲批，當(dāng)初僅被批準(zhǔn)用于伴PD-L1表達(dá)腫瘤患者的二線治療。隨后事件發(fā)生了變化，Pembrolizumab在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-024)中，對于PDL1高表達(dá)的腫瘤患者(≥50%)，與一線化療藥物相比，顯著提高受試者的無進(jìn)展生存期(Progression-free survival, PFS)。基于該臨床試驗(yàn)的良好數(shù)據(jù)，Pembrolizumab于2016年被批準(zhǔn)用于PDL1高表達(dá)的腫瘤患者(≥50%)的一線治療。加之Nivolumab(武納單抗)項(xiàng)目、以及由阿斯利康所主導(dǎo)的Durvalumab和Tremelimumab聯(lián)合用藥項(xiàng)目在臨床試驗(yàn)中的糟糕表現(xiàn)，Pembrolizumab成為PD1或PDL1單抗中唯一的一個(gè)NSCLC一線治療藥物。2017年，在NSCLC一線治療藥物中，Pembrolizumab市場份額占比約為26%。

　　目前，PD-L1作為生物標(biāo)志物還存在不少爭議。因?yàn)樵趯SCLC進(jìn)行PD1或PD-L1單抗治療中，PD-L1并非總是最好的響應(yīng)指示物。PD-L1的表達(dá)具有動(dòng)態(tài)性和異質(zhì)性。一些分析指出，PD-L1僅僅能夠給出腫瘤突變高風(fēng)險(xiǎn)人群的比例。

　　當(dāng)前需要一些可供替換的生物標(biāo)志物來補(bǔ)充PD-L1。比如，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(Mismatch repair deficiency)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(Microsatellite instability)等都被視為檢查點(diǎn)抑制劑潛在的生物標(biāo)志物。

　　市場概況

　　從圖1可以看到，2013-2017年間，在NSCLC治療藥物中，普通化療藥的年度銷售額比較穩(wěn)定，年均約29億美元;靶向治療藥物則呈快速增長態(tài)勢，年平均增長率為20%，尤其近兩年，2017年銷售額較2016年增長近50%，達(dá)到154億美元。可以預(yù)見，普通化療藥物市場規(guī)模會(huì)緩慢萎縮，而靶向藥物未來的市場規(guī)模會(huì)進(jìn)一步加大。

　　從圖2可以看出，2017年，NSCLC靶向治療藥占比高達(dá)85%。其中VEGF和VEGFR抑制劑、檢查點(diǎn)抑制劑分別占據(jù)市場前兩位，占比分別約為35%;EGFR抑制劑新近上市者居多，雖然現(xiàn)在市場份額只有12%，但增長潛力巨大，未來可能會(huì)打破市場格局;因?yàn)榛颊呷后w受眾比例不高，這可能會(huì)是ALK和ROS1抑制劑未來增長的瓶頸所在。

　　結(jié)語

　　隨著生物標(biāo)志物在肺癌的診療過程中扮演越來越重要的作用，一些新的檢測技術(shù)也被陸續(xù)開發(fā)出來，比如液體活檢(liquid biopsies)。與傳統(tǒng)的活組織檢查相比，液體活檢具有微創(chuàng)、實(shí)時(shí)監(jiān)測等優(yōu)勢。

　　2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一個(gè)液體活檢工具——Test v2 (Cobas)，它能對既定的EGFR基因突變提供實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測。數(shù)字PCR以及下一代測序技術(shù)比實(shí)時(shí)熒光定量PCR靈敏度更高，但是昂貴的價(jià)格成為新技術(shù)難以大范圍普及的主要障礙。

　　總之，由生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的NSCLC診療已經(jīng)成為未來的發(fā)展方向。生物標(biāo)志物使疾病細(xì)分更加明確，藥物選擇更為合理，臨床收益更加穩(wěn)固，最終實(shí)現(xiàn)由循證醫(yī)療到精準(zhǔn)醫(yī)療的飛躍。