五年前，國務(wù)院對食藥監(jiān)管局系統(tǒng)的“三定”規(guī)定中提出：“藥品生產(chǎn)行政許可將與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證逐步整合為一項(xiàng)行政許可”。當(dāng)時就有人揣測：GMP的旗幟還能夠打多久?3月中旬，國家有關(guān)部門明確停止GMP認(rèn)證收費(fèi)，業(yè)內(nèi)又有了不少GMP認(rèn)證可能要取消的傳聞。

　　GMP認(rèn)證會取消嗎?筆者認(rèn)為，即使不再進(jìn)行許可性質(zhì)的認(rèn)證活動，但GMP檢查絕對不會取消。筆者羅列了八條理由，供有關(guān)部門參考。

　　理由一 由藥物災(zāi)難所催生

　　1957年，沙利度胺(反應(yīng)停)在德國上市，隨后又相繼出現(xiàn)在英國、瑞典、瑞士等28個國家市場。該藥的適應(yīng)證為妊娠反應(yīng)。由于缺乏嚴(yán)格的上市前藥理實(shí)驗(yàn)，出現(xiàn)嚴(yán)重的致畸反應(yīng)，在反應(yīng)停銷售的6年間，用藥者出現(xiàn)大面積的“海豹肢”乃至于胎兒死亡。

　　FDA沒有批準(zhǔn)藥理實(shí)驗(yàn)資料欠缺的反應(yīng)停進(jìn)入美國，從而避免了更多孕婦受到侵害，但還是對美國的藥品管理起到了警示作用。美國國會對《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法》作了重大修改，通過了《科夫沃-哈里斯修正案》。這個“修正案”授權(quán)FDA全面加強(qiáng)對所有藥品上市前的生產(chǎn)和銷售管理，并全面實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。1963年，F(xiàn)DA正式發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

　　理由二 WHO頒布的“國際性規(guī)范”

　　1967年，在第二十屆世界衛(wèi)生大會期間，WHO組織起草GMP。1969年，世界衛(wèi)生組織(WHO)公布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范》(WHO.TRS418.1969)。1992年，WHO對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行修訂，同時公布《生物制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。1997年，WHO將《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》作為《國際藥典》第二版的補(bǔ)充規(guī)定出版公布。2002年，WHO公布《無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。2009年，WHO公布修訂的GMP2009版。

　　理由三 向先行者學(xué)習(xí)

　　毋容置疑，GMP條款中融入了諸多科學(xué)的管理理念與現(xiàn)代化的管理手段，一些發(fā)達(dá)國家在我國之前已經(jīng)開始實(shí)施。我們是在向先行者學(xué)習(xí)。除了FDA外，許多西方發(fā)達(dá)國家，如英國、意大利、奧地利、瑞士、瑞典、丹麥、挪威、冰島、芬蘭等，都在上世紀(jì)70年代就制定并推行了適合本國國情的GMP，從原料投入到成品出廠，從硬件到軟件等環(huán)節(jié)，都提出了相當(dāng)嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。

　　歐盟的的前身歐洲經(jīng)濟(jì)共同體早在1972年就頒布了該組織的第一部GMP，用于指導(dǎo)其成員國的藥品生產(chǎn)。日本在1973年制定了GMP，1980年又制定了實(shí)施細(xì)則。我國臺灣地區(qū)于1982年頒布的島內(nèi)GMP規(guī)定，5年內(nèi)達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)企業(yè)必須停產(chǎn)。日韓等國及我國臺灣地區(qū)在實(shí)施GMP過程中，不僅對化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出要求，對中藥(漢藥)也提出了規(guī)范要求。

　　理由四 藥品進(jìn)入國際市場的前提條件

　　WHO的《國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證制度》明確規(guī)定：出口藥品的生產(chǎn)企業(yè)必須提供有關(guān)生產(chǎn)和監(jiān)控條件，說明生產(chǎn)系統(tǒng)按GMP的規(guī)定進(jìn)行。達(dá)不到GMP相關(guān)要求，其藥品就無法進(jìn)入國際市場，這也成為大多數(shù)國家的共識。我國生產(chǎn)的藥品長期無法在國家市場“露面”，與我們實(shí)施GMP相對遲緩不無關(guān)系。直至今天，我們的許多原料藥只能以中間體的形式“出門”，制劑在國外市場上更是難覓蹤影。可喜的是，近年來，隨著我國GMP的強(qiáng)勢推進(jìn)，已經(jīng)有越來越多的企業(yè)、品種經(jīng)受了FDA、歐盟相關(guān)認(rèn)證，越來越多的藥品(包括原料藥)得以走向世界。

　　理由五 二十年探索之路

　　我國實(shí)施GMP，歷盡二十多年的艱難探索，其間還經(jīng)歷了藥品監(jiān)管體制的幾度變遷。1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司參照一些國家的GMP，制定了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》，在一些企業(yè)試行。1984年，原國家醫(yī)藥管理局印發(fā)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，在醫(yī)藥行業(yè)推行。在此基礎(chǔ)上，1988年3月17日，原衛(wèi)生部頒布GMP，并于1992年發(fā)布了“修訂版”。1995年，原衛(wèi)生部發(fā)出《關(guān)于開展藥品認(rèn)證工作的通知》。在原衛(wèi)生部與原國家醫(yī)藥管理部門的推動下，截至1998年底，全國通過GMP認(rèn)證的企業(yè)(車間)87家，主要是合資企業(yè)。

　　1998年，原國家藥品監(jiān)督管理局組織了GMP的修訂工作。1999年6月18日，以局令第9號頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)》。1999年8月24日，關(guān)于實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)規(guī)定的通知(國藥管安[1999]261號)發(fā)布。通知提出：“將分劑型、分品種有步驟地組織實(shí)施GMP認(rèn)證工作。為此決定：粉針劑(含凍干粉針劑)、大容量注射劑和基因工程產(chǎn)品生產(chǎn)應(yīng)在2000年底前符合GMP要求，通過GMP認(rèn)證;小容量注射劑生產(chǎn)應(yīng)在2002年底前符合GMP要求，通過GMP認(rèn)證。實(shí)施GMP認(rèn)證工作將與《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》換證工作結(jié)合進(jìn)行，在規(guī)定期限內(nèi)，未取得《藥品GMP證書》的企業(yè)，將不予換證。”

　　至此，我國實(shí)施GMP進(jìn)程開始加速。至2000年底，共有713家企業(yè)通過認(rèn)證，2001年底，有1001家通過認(rèn)證，2002年底有1470家企業(yè)通過1998版GMP認(rèn)證。二十年探索之路，終于逐步與國際接軌。

　　理由六 納入法制軌道

　　二十年的跋涉，GMP仍然未能修成正果。盡管相關(guān)部門做了一些推進(jìn)工作，但畢竟缺少強(qiáng)制約束力。我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管史上具有里程碑意義的大事，是2001年修訂后《藥品管理法》頒布施行。該法第九條明確規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行認(rèn)證;對認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書。”

　　尚方寶劍在手，強(qiáng)制推進(jìn)啟動。經(jīng)過短暫的過渡期，2003年10月23日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出《關(guān)于全面監(jiān)督實(shí)施藥品GMP認(rèn)證有關(guān)問題的通告》：“2004年6月30日前，我國所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)必須符合GMP要求。自2004年7月1日起，凡未取得相應(yīng)劑型或類別《藥品GMP證書》的藥品制劑和原料藥生產(chǎn)企業(yè)(或車間)，一律停止其生產(chǎn)。”第一輪GMP依法認(rèn)證工作于2004年底全面結(jié)束。盡管地區(qū)之間的GMP認(rèn)證質(zhì)量存在差異，但與此前相比，我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管有了一個大的飛躍，這是誰也無法否定的。

　　法律可以不斷完善，但關(guān)鍵的規(guī)定是不會朝令夕改的，比如GMP的依法施行問題。

　　理由七 仍然在不斷提升

　　作為強(qiáng)制性規(guī)定，GMP在我國實(shí)施已經(jīng)超過3個周期(每個認(rèn)證周期5年)。在此期間，GMP標(biāo)準(zhǔn)并不是一成不變。1998版出臺的時候，《藥品管理法》還未曾修訂，GMP還處于“柔性”階段，相關(guān)條款與國際標(biāo)準(zhǔn)差距還比較大。

　　自從實(shí)施GMP成為藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定義務(wù)之后，國家對GMP的具體內(nèi)容進(jìn)行了不間斷的補(bǔ)充與完善，這些補(bǔ)充又不斷摻和在認(rèn)證的評價(jià)體系里。在完善標(biāo)準(zhǔn)過程中，還不斷吸納美國、歐盟、英國、日本等最新版本的GMP以及人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)的“原料藥GMP”標(biāo)準(zhǔn)，終于在2011年3月出臺了與國際全面接軌的中國GMP2010版。

　　對這個俗稱“新版GMP”，國家同樣采取了“依法推進(jìn)”的強(qiáng)制措施。新版GMP與老版相比，標(biāo)準(zhǔn)要求上升了幾個臺階，將國際最新的管理理念一股腦兒的貫穿其中，并且將2015年12月31日作為達(dá)到新版GMP要求的“關(guān)后門”時點(diǎn)。過了這個時點(diǎn)，如果還沒有通過新版認(rèn)證，就失去了繼續(xù)生產(chǎn)相關(guān)藥品的資格。于是，舉國藥企都轟轟烈烈地實(shí)施新版GMP，接受著一輪接一輪的認(rèn)證檢查，大多數(shù)企業(yè)的規(guī)范生產(chǎn)程度日益得到提高。

　　CFDA也在不斷研究GMP的提升路徑。隨2010版發(fā)布的有無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑等5個附錄。截至2017年3月13日，“生化藥品附錄”頒布，已經(jīng)是第12個附錄了。此前出臺了放射性藥品、中藥飲片、醫(yī)用氧、取樣、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、確認(rèn)與驗(yàn)證等6個附錄。這些附錄是2010版GMP的不斷提升，其相關(guān)要求就是讓中國制藥全面走向世界的軌道，這些軌道在不斷延伸中縮短著我們與世界的距離。

　　理由八 還有比GMP更好的管理辦法嗎?

　　21世紀(jì)是質(zhì)量的世紀(jì)。重視質(zhì)量、發(fā)展質(zhì)量、提升質(zhì)量是企業(yè)發(fā)展進(jìn)程中永恒的主題。中國再也不是那個封閉的國度，我們已經(jīng)在全面開放的道路上闊步向前，這種勢頭誰也無法阻擋!

　　GMP已經(jīng)成為國際醫(yī)藥貿(mào)易對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的普遍要求，成為國際通用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理必須遵循的準(zhǔn)則。經(jīng)歷半個多世紀(jì)的實(shí)踐，經(jīng)歷了無數(shù)的大大小小的藥害事件，世界各國政府、管理機(jī)構(gòu)、專家學(xué)者以及包括制藥公司在內(nèi)的整個行業(yè)，對GMP的認(rèn)知已經(jīng)趨向一致：實(shí)施趨于一致的GMP標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的認(rèn)證檢查制度，將可以最大程度地降低由于生產(chǎn)環(huán)節(jié)不規(guī)范而帶來的藥品風(fēng)險(xiǎn)，并且還可以大大降低藥品生產(chǎn)與貿(mào)易成本。將來期望的目標(biāo)是：通過基本一致的GMP認(rèn)證，同一品種規(guī)格的藥品可以流行天下。