通常來(lái)說(shuō)，全球研發(fā)投資排在前列的制藥企業(yè)每年在這方面的預(yù)算不會(huì)出現(xiàn)大幅度的變化。最近幾年，制藥企業(yè)繼續(xù)保持強(qiáng)勁的投資動(dòng)能，尤其是一些制藥巨頭。藥企基本上都沒(méi)有削減研發(fā)預(yù)算，但有部分企業(yè)調(diào)整了研發(fā)管線戰(zhàn)略核心。

　　據(jù)美國(guó)證券交易委員會(huì)統(tǒng)計(jì)，2016年，研發(fā)預(yù)算最高的幾家藥企費(fèi)用總和較2015年增長(zhǎng)超過(guò)50億美元。其中，羅氏(Roche)和默沙東(Merck)在總費(fèi)用增長(zhǎng)中占據(jù)最大份額。

　　有趣的是，在眾多藥企增加研發(fā)費(fèi)用的同時(shí)，2016年獲批新藥的數(shù)量卻有所下降。不過(guò)從2017年前幾個(gè)月來(lái)看，美國(guó)FDA開(kāi)始變得比以往更忙碌。

　　1、羅氏：側(cè)重末期研發(fā)線

　　盡管羅氏近幾年在研發(fā)投入方面顯得因循守舊，市場(chǎng)仍對(duì)其產(chǎn)出保持高度期待。其在2009年以468億美元收購(gòu)了基因泰克(Genetech)之后，又于近兩年陸續(xù)收購(gòu)了一些小型基因科技公司，如分子診斷公司IQuumhe、Foundation Medicine等。不過(guò)，其主要的研發(fā)資金投入仍然保留在自身創(chuàng)新研發(fā)范疇，并未體現(xiàn)尋求大型并購(gòu)交易的野心。

　　羅氏歷來(lái)都是全球研發(fā)預(yù)算最高的制藥企業(yè)，如今要花大量現(xiàn)金投入到旗下的pRED和基因泰克。其近期完成了對(duì)百時(shí)美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥的肌生成抑制蛋白在研項(xiàng)目的收購(gòu)，最終成交金額約為2.05億美元。

　　該公司目前主要側(cè)重于重磅藥末期臨床。新獲批的多發(fā)性硬化癥用藥Ocrevus將扮演去年上市的首個(gè)PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑Tecentriq的重要角色，有望打破原有市場(chǎng)結(jié)構(gòu)。此外，Perjeta、赫賽汀與化療藥的聯(lián)合療法的關(guān)鍵Ⅲ期臨床表現(xiàn)超出預(yù)期，與赫賽汀+化療藥物相比，其可顯著降低乳腺癌死亡率或早期患者術(shù)后復(fù)發(fā)率。

　　2、默沙東：重點(diǎn)栽培Keytruda

　　2016年，默沙東的研發(fā)預(yù)算增幅在前十藥企中是最大的，很大一部分用于Keytruda的專(zhuān)利糾紛和解。該公司在2013年研發(fā)業(yè)務(wù)發(fā)展不利時(shí)進(jìn)行了一次較大規(guī)模的機(jī)構(gòu)重組，而經(jīng)歷了由執(zhí)行副總裁Roger Perlmutter主導(dǎo)的過(guò)去10年間最大的轉(zhuǎn)變，其研發(fā)業(yè)務(wù)目前發(fā)展勢(shì)頭良好。Perlmutter在2016年又啟動(dòng)了一項(xiàng)規(guī)模較小的企業(yè)重組，停止了波士頓/坎布里奇和舊金山灣區(qū)一些研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)行。

　　經(jīng)過(guò)一個(gè)形勢(shì)良好的2016年，默沙東在肺癌治療領(lǐng)域已經(jīng)超越百時(shí)美施貴寶，Keytruda開(kāi)始擺脫Opdivo的陰影。Perlmutter直接將Keytruda當(dāng)做“明星”來(lái)栽培。在獲得一項(xiàng)領(lǐng)先市場(chǎng)的批準(zhǔn)之后，默沙東對(duì)Keytruda的聯(lián)合用藥開(kāi)展大量的研究。例如，將Keytruda和Incyte的IDO1抑制劑epacadostat聯(lián)合用于治療肺癌及其他一些癌癥。類(lèi)似這樣的試驗(yàn)，該公司還有10個(gè)處于Ⅲ期的臨床項(xiàng)目。

　　默沙東和輝瑞已將聯(lián)合研發(fā)的SGLT2糖尿病用藥ertugliflozin的注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤唤o美國(guó)和歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，試圖進(jìn)入一個(gè)已經(jīng)較為擁擠的治療領(lǐng)域。

　　默沙東在2016年同樣也遇到一些研發(fā)困境，最顯著的是其首只針對(duì)末期阿爾茲海默癥的β淀粉樣蛋白裂開(kāi)酶藥物verubecestat的Ⅲ期臨床失利。

　　默沙東并未像其他制藥巨頭一樣尋求很多并購(gòu)交易，但Perlmutter還是會(huì)樂(lè)意押注在部分小型企業(yè)和新型技術(shù)上，如以9500萬(wàn)美元收購(gòu)曾經(jīng)歷腫瘤免疫藥研發(fā)失敗的以色列企業(yè)cCAM。默沙東正在發(fā)展一個(gè)相對(duì)較低成本的研發(fā)業(yè)務(wù)模式，有時(shí)看起來(lái)是更大膽的“賭博”行為。

　　3、諾華：晚期研發(fā)線強(qiáng)勁

　　諾華(Novartis)以研發(fā)線結(jié)出的幾個(gè)碩果開(kāi)啟了2017年：用于治療乳腺癌的CDK 4/6藥物L(fēng)EE011(ribocilib)獲批上市，分析師預(yù)測(cè)其年銷(xiāo)售額可達(dá)到25億美元;銀屑病治療用藥Cosentyx于1月份獲英國(guó)NICE批準(zhǔn)，針對(duì)相對(duì)小眾的患者群體;Zykadia獲得了ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的優(yōu)先審批和突破性療法認(rèn)定，針對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。

　　為了凸顯自己力求在CAR-T療法領(lǐng)域取得先鋒地位所做的努力，諾華在還沒(méi)提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)就將針對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的CTL019加入到其前景可觀的重磅藥行列中。分析師預(yù)計(jì)該藥的年銷(xiāo)售額將達(dá)到10億美元以上，諾華也因此加速該藥的適應(yīng)癥拓展。

　　心血管代謝藥物研發(fā)進(jìn)展一直是掣肘諾華快速發(fā)展的領(lǐng)域。Entresto在銷(xiāo)量方面持續(xù)落后于同類(lèi)藥物，但諾華不愿將Entresto從重磅藥行列中剔除，盡管該藥未能成功顯示出對(duì)患者的心血管益處。

　　諾華在2016年斥資16.5億美元與專(zhuān)注于抗轉(zhuǎn)錄療法的Ionis制藥公司達(dá)成協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)AKCEA-APO(a)-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx兩只心血管藥物。由此看來(lái)，其注意力依然在核心領(lǐng)域。該公司決定剝離細(xì)胞和基因治療單元，并已在去年夏天裁去120個(gè)員工。

　　4、輝瑞：研發(fā)善借外力

　　2010年，輝瑞(Pfizer)對(duì)于自身研發(fā)業(yè)務(wù)的依賴(lài)并不多，當(dāng)時(shí)剛接任CEO的Ian Read定下了很大一筆預(yù)算，建立起了由一長(zhǎng)串并購(gòu)交易構(gòu)成的研發(fā)管線，且Read對(duì)此戰(zhàn)略路線一直沒(méi)有終止的計(jì)劃。

　　輝瑞前期花費(fèi)8.5億美元買(mǎi)下默沙東在研免疫檢查點(diǎn)藥物avelumab，該藥于2017年3月獲FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌，是PD-1/PD-L1抑制劑今年獲批的首只藥物;與Cellectis合作開(kāi)發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法UCART19的實(shí)驗(yàn)性新藥申請(qǐng)(IND)也在今年3月獲批，可在美國(guó)開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)，輝瑞計(jì)劃通過(guò)該藥拿下CAR-T療法的先鋒領(lǐng)地;由Spark Therapeutics研發(fā)，輝瑞負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的SPK-9001于2016年獲得FDA突破性認(rèn)定用于治療乙型血友病;同年，輝瑞還斥資140億美元收購(gòu)了Medivation，獲得一只處于研發(fā)末期的聚腺苷二磷酸(PARP)抑制劑talazoparib。

　　與其他制藥巨頭相似的是，輝瑞尤其不擅長(zhǎng)于從零開(kāi)始研發(fā)一只新藥，其優(yōu)勢(shì)顯然更傾向于運(yùn)作更復(fù)雜的研發(fā)后期項(xiàng)目，而這一優(yōu)勢(shì)也確實(shí)使其商業(yè)化計(jì)劃多數(shù)情況下非常成功。但也有例外，如2.95億美元買(mǎi)下的Opko研發(fā)的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素Ⅲ期臨床失敗。

　　5、強(qiáng)生：全球布局，發(fā)力Ⅲ期臨床

　　在前十榜單上，作為同時(shí)深耕醫(yī)療器械和消費(fèi)者保健業(yè)務(wù)的制藥巨頭和大型集團(tuán)企業(yè)，強(qiáng)生(J&J)顯得與眾不同。雖然本榜單統(tǒng)計(jì)的研發(fā)預(yù)算僅針對(duì)該公司的制藥版塊，但數(shù)額仍然非常可觀。強(qiáng)生目前在世界各地都已與發(fā)展?jié)摿Ω叩男⌒退幤蠼Y(jié)盟，很可能迎來(lái)新一輪突破性藥物上市的熱潮。

　　今年3月末，強(qiáng)生公開(kāi)了guselkumab的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，在最近這一波治療銀屑病的新藥研發(fā)熱潮中，該藥研發(fā)進(jìn)程較慢，但治療效果預(yù)期較好。強(qiáng)生對(duì)于該藥的銷(xiāo)售峰值預(yù)測(cè)持謹(jǐn)慎態(tài)度，但將該藥和抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物sirukumab一并列入潛在重磅藥行列。轉(zhuǎn)移性前列腺癌新藥apalutamide的研發(fā)，也將很快顯示出強(qiáng)生所熱衷的已斥資高達(dá)數(shù)十億美元的收購(gòu)交易是否能夠?yàn)槠鋷?lái)新的重磅抗癌藥。

　　總的來(lái)看，強(qiáng)生在旗下楊森制藥(Janssen)布局的研發(fā)后期管線前景明朗，而一旦自身研發(fā)較為困難，該公司仍會(huì)去尋找新的并購(gòu)項(xiàng)目。其在今年2月斥資300億美元收購(gòu)Actelion，由此打開(kāi)肺動(dòng)脈高壓治療市場(chǎng)，這也是其近幾年逐漸加碼制藥領(lǐng)域創(chuàng)新藥物競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵一步。

　　6、阿斯利康：成功與挫折并存

　　不可置否，阿斯利康(AstraZeneca)在過(guò)去一年的確收獲了一些顯著發(fā)展。其在今年3月發(fā)布了聚腺苷二磷酸(PARP)藥物L(fēng)ynparza一項(xiàng)Ⅲ期臨床的積極數(shù)據(jù)，為自身爭(zhēng)得了該領(lǐng)域的一個(gè)強(qiáng)勢(shì)競(jìng)爭(zhēng)席位。主要針對(duì)EGFR T790M基因變異的肺癌患者的Tagrisso，在其發(fā)布了關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)后，對(duì)手Clovis公司的同類(lèi)藥物明顯偏向劣勢(shì)。此外，飽經(jīng)波折終獲FDA批準(zhǔn)的Qtern(沙格列汀和達(dá)格列嗪的固定劑量組合產(chǎn)品)也一定程度上提振了該公司正走下坡路的糖尿病業(yè)務(wù)。

　　不過(guò)，今年業(yè)界對(duì)該公司的關(guān)注點(diǎn)都集中在durvalumab和tremelimumab的聯(lián)合療法將對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)帶來(lái)什么影響。

　　阿斯利康于2015年通過(guò)收購(gòu)Acerta獲得的處于研發(fā)后期的酪氨酸激酶(BTK)抑制劑acalabrutinib，被認(rèn)為將成為全球十大孤兒藥之一。

　　而與此同時(shí)，該公司近兩年也遭遇一些臨床失敗。例如，去年該公司耗資27億美元獲得的關(guān)鍵高血鉀藥物ZS-9于今年3月再次被FDA拒絕，該藥在2016年已被FDA延遲批準(zhǔn)一次。受此打擊，阿斯利康計(jì)劃縮減10億美元研發(fā)預(yù)算，這使得像神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域那樣的小型項(xiàng)目因此被撤銷(xiāo)。

　　7、賽諾菲：合作研發(fā)打造重磅新藥

　　過(guò)去幾年，賽諾菲(Sanofi)內(nèi)部研發(fā)業(yè)務(wù)一直未有顯著起色，一直依賴(lài)著再生元(Regeneron)和其他生物技術(shù)企業(yè)合作研發(fā)新藥。賽諾菲CEO Olivier Brandicourt將該公司最重要的發(fā)展策略定調(diào)為合作研發(fā)。

　　目前受關(guān)注程度最高的是在4月獲FDA批準(zhǔn)的Dupixent(Dupilumab)，該藥由再生元研發(fā)，賽諾菲為其提供研發(fā)后期支持。該藥用于外用處方藥無(wú)法充分控制病情或不適合用于治療的中度至重度特應(yīng)性皮炎(AD)成人患者，有望改變?cè)擃I(lǐng)域市場(chǎng)格局。另一只處于關(guān)鍵Ⅲ期臨床的治療鼻息肉病的藥物，合作開(kāi)發(fā)的雙方希望擴(kuò)寬其適應(yīng)癥范圍。而合作研發(fā)的sarilumab因生產(chǎn)機(jī)制上的混亂而遭受FDA的拒絕。

　　賽諾菲從Lexicon買(mǎi)來(lái)的抗糖尿病藥SGLT-1/SGLT-2雙抑制劑Sotagliflozin，當(dāng)前處于研發(fā)后期階段;抗CD38單克隆抗體isatuximab正在進(jìn)行多發(fā)性硬化癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。

　　Brandicourt已經(jīng)開(kāi)始尋求一個(gè)大型并購(gòu)來(lái)提振研發(fā)后期業(yè)務(wù)，但在收購(gòu)Actelion的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中輸給強(qiáng)生，隨后嘗試收購(gòu)規(guī)模小很多的Flexion也沒(méi)有如愿。據(jù)稱(chēng)，Brandicourt仍希望在糖尿病治療領(lǐng)域達(dá)成一項(xiàng)并購(gòu)交易。

　　8、禮來(lái)：新藥研發(fā)遇兩次重挫

　　直到去年秋天，重磅藥Taltz的獲批意味著市場(chǎng)終于等來(lái)了禮來(lái)(Eli Lilly)早已承諾的回歸。該公司各個(gè)方面都在慢慢恢復(fù)活力，過(guò)去幾年被仿制藥企業(yè)搶奪的市場(chǎng)利潤(rùn)也在慢慢補(bǔ)充回來(lái)，但這些利潤(rùn)主要來(lái)自于舊藥漲價(jià)，而不是新藥的收入。

　　在此之前，禮來(lái)在臨床研發(fā)上經(jīng)歷了好多年“旱災(zāi)”。尤其是solanezumab在臨床試驗(yàn)中失敗，而承載著2017年重大銷(xiāo)售期望的baricitinib在今年4月遭到FDA拒絕，使得新上任CEO Dave Ricks嚴(yán)重受挫。

　　Rick從裁員200人的措施中開(kāi)始新CEO生涯，隨后展開(kāi)了價(jià)值高達(dá)8.5億美元的公司“翻新”計(jì)劃。這種幅度的成本削減在制藥巨頭中不算罕見(jiàn)，但禮來(lái)拒絕像其他巨頭那樣通過(guò)兼并重組重新調(diào)整研發(fā)業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)。在自身研發(fā)費(fèi)用上，禮來(lái)也比其他巨頭多付出了很多。多年以前，時(shí)任公司CEO的 John Lechleiter向投資者承諾將持續(xù)地每年上市多只新藥，而如今，這一保證換成了2013-2023年推出20只新藥。

　　9、吉利德：亟待脫離困境

　　盡管吉利德(Gilead Sciences)進(jìn)入了研發(fā)預(yù)算前十名單，但投資者卻很不情愿看到51億美元的并購(gòu)支出賬單。

　　吉利德受到了新的抗HIV藥物bictegravir艷驚市場(chǎng)的中期臨床數(shù)據(jù)極大的鼓舞，這也令分析師想起了該公司曾經(jīng)與抗丙型肝炎雞尾酒療法相關(guān)的輝煌歲月。Bictegravir很有可能迎來(lái)相似的成功。隨著價(jià)格縮水和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)程度加大，明星丙肝藥的地位慢慢讓給抗HIV藥物。

　　此外，該公司花6億美元從Nimbus手里買(mǎi)來(lái)的抗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)藥物I期臨床數(shù)據(jù)也同樣令人滿(mǎn)意。

　　去年11月，吉利德耗資5.1億元從YM生物科學(xué)公司買(mǎi)下momelotinib，但其用于治療骨髓纖維化的Ⅲ臨床結(jié)果很不理想。其自身研發(fā)的NASH藥物GS-4997也遭到分析師的高度懷疑。該公司還終止了連續(xù)遭遇失敗的胰腺癌單抗藥simtuzumab以及處于研發(fā)后期潰瘍性結(jié)腸炎用藥GS-5745的臨床研究。

　　更甚的是，2016年年末，該公司在與默沙東的大型專(zhuān)利戰(zhàn)中敗訴，并向后者支付重磅藥Sovaldi和Harvoni 25.4億美元的巨額專(zhuān)利費(fèi)。

　　當(dāng)下，CEO John Milligan似乎正在考量新的并購(gòu)項(xiàng)目，不排除該公司很快開(kāi)拓新市場(chǎng)的可能性。

　　10、BMS：腫瘤免疫霸主地位受挑戰(zhàn)

　　百時(shí)美施貴寶(BMS)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo做足了準(zhǔn)備，卻依然在肺癌一線治療的試驗(yàn)中遭遇失敗。

　　高盛分析師Jami Rubin表示，百時(shí)美施貴寶曾經(jīng)擁有全球最好的腫瘤免疫療法藥物，而如今也難免受到競(jìng)爭(zhēng)者的強(qiáng)勁挑戰(zhàn)，如默沙東。其認(rèn)為，在腫瘤免疫市場(chǎng)，該公司擁有非常突出、令人羨慕的市場(chǎng)地位，但如今該地位正在承受肺癌一線治療臨床受挫的困擾。

　　百時(shí)美施貴寶CEO Giovanni Caforio提出的應(yīng)對(duì)戰(zhàn)略依然聚焦腫瘤免疫領(lǐng)域，如針對(duì)liri(lirilumab)、LAG-3、GITR、CFS1R、IDO靶點(diǎn)的藥物;除了腫瘤免疫，該公司還擁有多個(gè)前景良好的研發(fā)項(xiàng)目，如酪氨酸激酶(BTK)藥物CD28、TYK2，將用于纖維化疾病治療。