“如果上百家企業針對同一個靶點或是同樣的產品做研究，是高水平的重復，企業要從自身優勢出發，結合市場，冷靜判斷再做研究和研發。”

　　近日，第一屆“復旦-中植科學獎”將獎項頒給了美國免疫學家詹姆斯·艾利森(James Allison)以及日本免疫學家本庶佑(Tasuku Honjo)，表彰二人“在人類腫瘤免疫治療方面做出的杰出貢獻”。

　　盡管隨后有媒體和學者質疑獎項遺漏了“在該領域作出同樣杰出貢獻的華人免疫學家、耶魯大學腫瘤免疫中心主任陳列平”，暫不論此學術爭議，不可否認的是，近年來以PD-1抗體為代表的腫瘤免疫治療成為業內新寵，越來越多的國內外科學家及制藥公司正在不斷加碼相關研究。

　　根據全球最大的臨床試驗注冊庫美國ClinicalTrials.gov統計數據顯示，登記在冊的PD-1/L1相關臨床試驗超過400個。

　　目前PD-1抗體獲得FDA批準用于治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸癌和霍奇金淋巴瘤五大腫瘤的適應癥。已經上市的PD-1抗體包括默沙東的Keytruda和BMS的Opdivo，羅氏的PD-L1抗體Tecentriq獲批用于治療晚期的膀胱癌和非小細胞肺癌。

　　鑒于PD-1抗體等特異性免疫治療藥物的出色療效，市場亦給予了極高的預期，據EvaluatePharma預測，2020年全球免疫檢查點抑制劑市場規模為350億美元。

　　而創新藥物的開發一向高風險、高利益并存。2016年8月，百時美施貴寶(BMS)宣布其PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab)在針對晚期非小細胞肺癌的終期實驗中數據折戟，被業內視為其競爭對手默沙東的機遇。

　　“在新藥研發中，臨床的設計方案很大程度上決定了藥物的成敗，這對國內火熱的研發企業是一個借鑒和警示。”中科院上海藥物研究所研究員沈競康在接受21世紀經濟報道記者時表示：“一方面國內有數百家企業投入到PD-1/L1研發中，緊跟國際研發、縮短與國際的差距是好事;另一方面也要反思，如果上百家企業針對同一個靶點或是同樣的產品做研究，是高水平的重復，企業要從自身優勢出發，結合市場，冷靜判斷再做研究和研發。”

　　“神藥”PD-1/L1

　　2016年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年度研究進展報告中將免疫治療評為2015年癌癥研究領域的最大進展。

　　目前，腫瘤免疫治療較成功的領域及研究的熱點主要集中在“免疫檢查點抑制劑”，不同于傳統化療和靶向治療，原理是通過克服患者體內的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。

　　人體免疫系統中主要的“抗癌戰士”稱為“T細胞”，其表面有不同功能的受體，類似“油門”與“剎車”，被稱為“檢查點阻斷劑”的藥物可以松開剎車踩油門，與腫瘤作戰。PD-1是其中的關鍵，作為一種細胞膜蛋白受體，正常情況下其功能是抑制T細胞的激活，這是免疫系統的一種正常的自穩機制。

　　但許多腫瘤細胞利用這一點，讓“剎車”一直工作，使T 細胞功能被抑制，PD-1 的抗體則可以阻斷這一通路，使這些細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。

　　在FDA批準的用于治療黑色素瘤和肺癌的檢查點阻斷劑中，Yervoy(ipilumunab)阻斷CTLA-4的檢查點，另外兩個Opdivo和Keytruda的藥物則阻斷PD-1的檢測點，研究表明，許多腫瘤對檢查點阻斷劑有反應。

　　上述兩位獲獎的科學家，詹姆斯·艾利森為美國德克薩斯大學安德森癌癥中心教授，首次發現阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統的T細胞攻擊癌細胞，同時研發出世界上第一種用于免疫-腫瘤療法的CTLA-4抗體，后聯合BMS研發成為ipilimumab。

　　James Allison在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，“現在所謂檢查點的阻截技術，已經成為癌癥治療的一個比較新的領域，實際上有很多種不同的分子，都能夠對癌癥起到作用。目前許多醫藥公司都在臨床進行了大量的病患治療和研究，比如BMS和默沙東都有自己的計劃，不管是CTLA-4還是PD-1都是我們值得關注的點位。”

　　PD-1受體則是由另一位獲獎者本庶佑于1992年發現，而PD-L1配體則由中國科學家陳列平教授于1999年發現。

　　本庶佑首次發現PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其后續研究揭示了PD-1是免疫反應的負調節因子。對PD-1的發現以及相關研究為后續進一步成功發展PD-1抗體奠定了基礎，其中包括納武單抗(Nivolumab)以及派姆單抗(Pembrolizumab)。

　　此前牛津大學臨床醫學系腫瘤生物學教授、英國醫學院院士盧欣曾對媒體評價陳列平的工作：“陳列平克隆了PD-L1，可以和PD-1結合，他第一個證明PD-L1和PD-1結合以后有免疫抑制的作用。他也是第一個證明可用抗體抑制PD-L1，抑制腫瘤生長的科學家。”

　　本庶佑在獲獎發言時對于PD-1療效給出了高度的肯定，“我們現在幾乎已經站在了打開治療腫瘤的通道大門之前，很快就可以發現能夠治療腫瘤的、類似盤尼西林類的藥物。PD-1的發現相當于在傳染性疾病或細菌性疾病里面發現了青霉素一樣重要。也許在接下來的二十年時間里面，癌癥將不再會成為人類的一個主要死因。”

　　國內企業加碼

　　EvaluatePharma近日發布《EP Vantage 2017 Preview》報告，對2017年全球銷售額TOP10藥品、2017年可能獲批上市的前十大重磅藥物進行了預測。

　　在2017年銷售收入十大制藥公司中，輝瑞通過大手筆收購，2017年仍將領跑。羅氏的增長將主要歸功于PD-L1藥物Tecentriq，默沙東Keytruda將是2017年增長最快速的藥品。

　　以目前的市場表現和可預見到廣闊前景，目前制藥企業和資本對于PD-1/L1等抑制劑的追捧持續升溫。以目前獲批在美國上市的藥物為例，Opdivo(PD-1抗體)單價為28.78美元/毫克，Yervoy單價157.46美元/毫克，患者平均每年的治療費用在15萬～25萬美元之間。Keytruda(PD-1抗體)用于非小細胞肺癌、黑色素瘤等，每年費用約15萬美元。羅氏的Tecentriq(PD-L1抗體)，用于治療膀胱癌，每年費用約15萬美元。

　　從已經上市的藥品銷售業績來看，Ipilimumab上市四年間取得13.08億美元/年的銷售額，復合增速38%;EvaluatePharma預測2014年9月上市的Pembrolizumab銷售額未來有望達到40.6億美元。

　　國外藥企有百時美施貴寶、默沙東、輝瑞、阿斯利康、GSK等制藥巨頭紛紛入場，多款針對不同免疫檢查點的藥物正在臨床試驗中。國內幾大制藥公司如恒瑞醫藥、君實生物、百濟神州等，分別獲得了重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液、BGB-A317注射液和注射用SHR-1210的臨床批件，以及一些新興的生物制藥企業如信達生物，均在布局和開展相關的臨床試驗。

　　根據CFDA數據顯示，目前國內暫無抗PD-1單克隆抗體獲批生產。BMS提交了8項Nivolumab注射液的進口臨床申請，部分已獲臨床批件。默沙東提交了9項Pembrolizumab注射液的進口臨床申請，均已“制證完畢，已發批件”。

　　2016年11月底，康寧杰瑞和思路迪宣布KN035重組人源化PD-L1 單域抗體Fc融合蛋白注射液通過美國FDA審評，獲準開展臨床研究，據悉這是首個由中國企業自主研發、在美進入臨床的抗體類創新藥。

　　面對如此火熱的市場，沈競康認為企業有無核心競爭力要明確幾個要素：“最重要的要確認時間，自己是不是在第一梯隊;二是要有自己產品獨特性，在跟蹤性研發中也要有創新;三是質量;四是企業定位和自身的產品線組合。”

　　而鑒于免疫檢查點抑制劑的作用機理、應答方式，會導致一些獨特的、與免疫相關的不良反應及毒副作用。“在緊跟國際研發的同時要注意臨床需求和病人的差異性，要提高患者的認知度，對患者進行分群，不同的患者使用不同的治療方式和藥物。神藥并不是包治百病，要推進精準醫療和個性化治療，減少盲目浪費。”