7月25日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳公開征求《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》(下簡稱《修訂稿》)意見，從新修訂的征求意見條款來看，我國藥品審評的大體思路似乎越來越清晰，即“精兵簡政，去偽存真”。業(yè)內(nèi)議論火熱的生物等效性(BE)研究似乎也將得到清晰答案，即“準(zhǔn)備好資金，準(zhǔn)備好時間，好好做試驗”。

　　《修訂稿》首次將生物等效性與Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗并列，并實(shí)施備案制。國家藥品審評專家、中國藥科大學(xué)藥代中心教授楊勁認(rèn)為，此舉主要利好高質(zhì)量仿制藥和CRO行業(yè)，也為提高仿制藥質(zhì)量、配合仿制藥一致性評價工作展開帶來便利。

　　《修訂稿》在明確實(shí)施備案制管理的同時，也配套了嚴(yán)厲的監(jiān)督管理辦法：在日常監(jiān)督管理中，如果發(fā)現(xiàn)生物等效性試驗備案信息存在不一致問題，國家食藥監(jiān)總局將在收到日常監(jiān)督管理報告后，撤銷其備案號。發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題的，將不予批準(zhǔn)其相應(yīng)的注冊申請。

　　IVIVC成功率低

　　一致性評價的技術(shù)流程主要分為四個關(guān)鍵步驟：第一，選擇參比制劑;第二，藥學(xué)研究;第三，BE試驗;第四，申報。目前核心的問題是，在BE試驗階段常常會出現(xiàn)一個很關(guān)鍵的問題：人體BE是終點(diǎn)評價指標(biāo)，但體外等效，體內(nèi)差異很大，怎么辦?

　　近年來，F(xiàn)DA對體外溶出試驗一直抱著又愛又恨的態(tài)度。愛是因為它能夠有效測量藥物離開制劑的速度，特別是相似處方和工藝，溶出度具有重大價值;恨是因為它經(jīng)常出錯，和體內(nèi)沒有相關(guān)性，規(guī)避專利處方和工藝，體外溶出的價值往往就比較低了。

　　2015年美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會雜志AAPS J發(fā)表了FDA的最新統(tǒng)計結(jié)果，體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)的建立預(yù)判成功應(yīng)用極其稀少。1996-2014年，F(xiàn)DA只收到14個IVIVC申請，用在緩釋制劑處方/生產(chǎn)地點(diǎn)/溶出條件變更。其中，11個數(shù)據(jù)被拒絕，3個數(shù)據(jù)被接受，3個中只有1個達(dá)到了目的。

　　為什么體外溶出有時候會沒有預(yù)測力?楊勁指出，在生物等效性試驗的開展過程中，體外溶出是對體內(nèi)溶出、吸收過程的模擬，但很多時候無法做到完全模擬。例如消化道的剪切力、周期脈沖式的壓力，輔料對藥物遷移速度和小腸通透性的影響，高脂飲食對藥物崩解的影響等等。

　　航天中心醫(yī)院臨床藥理室主任劉會臣表示，從目前已經(jīng)開展的試驗情況看，一些試驗不適應(yīng)建立IVIVC，如個體差異較大或者受疾病狀況影響較大的藥物，或者是生物粘附制劑、食物對崩解的影響等都難以通過體外方法模擬。

　　比較容易建立IVIVC的試驗大體可以分為三種：第一種，釋放過程是整個吸收過程的限速步驟;第二種，藥物在胃腸道內(nèi)或胃腸道壁不發(fā)生或只發(fā)生少量降解或代謝;第三種，在不同生理狀態(tài)下，胃腸道對藥物的吸收沒有顯著變化。

　　輔料影響全局

　　楊勁以他們最近做的右旋酮洛芬片為例進(jìn)一步解釋：“三個批號，第一批運(yùn)氣不好，重新做。另一個批號，結(jié)果重現(xiàn)，趨勢明確。仿制藥體內(nèi)釋放偏慢，體外溶出無法預(yù)測體內(nèi)釋放。第三批，我們摸索了溶出條件，更改處方和工藝，終于得到了等效的結(jié)果。從這一實(shí)例來看，將本來等效的體外溶出調(diào)整成不一樣，才能使體內(nèi)等效。”

　　分析原因，楊勁指出，模擬體內(nèi)釋放，900ml的溶出杯，對于右旋酮洛芬來說太大了。特別是處在高溶出、高通透性標(biāo)準(zhǔn)的邊緣，體外預(yù)測體內(nèi)的能力差，而且體外溶出條件和體內(nèi)釋放條件相關(guān)性不好。隨后，他們主要調(diào)整了鹽的種類、離子強(qiáng)度、pH值、轉(zhuǎn)速、增減表面活性劑的濃度等。

　　劉會臣認(rèn)為，輔料將直接決定生物等效性試驗的成敗。在很多試驗設(shè)計者眼里，輔料是惰性的，不可能影響生物利用度，但實(shí)際上，部分輔料可以改變腸道通透性和腸道的遷移速度。不同公司生產(chǎn)的硝苯地平緩釋片，空腹等效，餐后就不等效了。

　　針對“餐后生物等效性試驗是否必須進(jìn)行”這個問題，楊勁認(rèn)為，要不要做主要取決于藥品說明書。如果明確說明該藥物僅可空腹服用，則可不進(jìn)行餐后生物等效性研究。僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。

　　同時，他提示，鑒于政策出臺力度，建議申請人一定要“明明白白政策的心，千萬不要玩僥幸”。從另一個角度來說，在研究過程中，有監(jiān)管時時在線把脈監(jiān)測，也提高了申請人藥品注冊成功的概率。

　　從本次《修改稿》來看，完全意義的仿制藥一定要做BE試驗;有質(zhì)量風(fēng)險需做輔料、工藝變更的已上市產(chǎn)品，最好用BE試驗來證明合理性;以前研究不完善，還沒有證明與原研產(chǎn)品或國際公認(rèn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品質(zhì)量具有一致性的已上市產(chǎn)品，應(yīng)通過BE試驗證明。