如果說，Hospira公司開發的Remicade(類克，英夫利昔單抗，強生原研)生物類似藥2013年歐洲獲批并于2014年上市，對生物類似藥行業有標志性意義;那么，今年3月美國批準第一個生物類似藥諾華Sandoz的Zarxio(安進Neupogen仿制藥)，并于9月在美國正式上市，對全球制藥行業而言則意味著一個重要拐點就此隱現。

　　到目前為止，由于大量小分子化學藥順利上市，制藥行業已然進入專利懸崖時代。而生物原研藥，由于缺少相應的或者合適的審批指南，短期之內銷售額不會有過大的波動。

　　哪些門檻?

　　生物類似藥(Biosimilar)，又譯為“生物仿制藥”，其定義在不同國家間有所差異。美國(FDA)相關指南規定，生物類似藥和原研藥品之間應該無臨床意義的差異;歐洲藥品管理局(EMA)規定二者應該本質上是相同的生物物質。在中國，生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。

　　由于生物類似藥可以更好地滿足公眾對生物治療產品的需求，有助于提高生物藥的可及性和降低價格，許多國家都十分重視生物類似藥的研發和管理工作，全球已有20余個國家或組織制定了生物類似藥相關指南。

　　通常來說，原創的小分子化學藥品上市前需要經過非常全面、系統的有效性和安全性臨床試驗，仿制藥則可以免去這個復雜的過程，上市前只需顯示與原創產品具有相同的活性成分、純度和質量，臨床方面最多按法規常規要求進行人體生物等效性研究即可。

　　然而，生物類似藥卻僅僅包含生物藥的有效成分，目前各國的注冊技術要求和程序存在明顯差異。主要原因是生物藥分子量較大且結構復雜，需要通過生物過程工程(即Bioprocess engineering)，經過細胞生物反應器培養以及隨后的過濾、純化、病毒滅活/去除、超濾濃縮和罐裝制劑等復雜的工藝步驟制備而來，難以完全復制。同時，由于現有的分析方法有限，產品質量尤其是生物學活性易受各種因素影響且不太穩定，生物藥進行“仿制”時需與上市的原創生物制品進行全面的對比性研究，包括質量、非臨床及臨床試驗等，以充分確認其安全性和有效性。因此，生物類似藥的開發的門檻遠遠高于化學藥，也需要更資深的技術經驗以及龐大的資金支持。

　　孰得孰失?

　　那么到現在為止，發生了什么呢?

　　隨著生物類似藥的上市，必然會有一大批相關者受益。以美國為例，政府、私人支付機構、患者和納稅人將在生物仿制藥大潮時代受益匪淺。

　　據美國國會預算辦公室估計，2013～2020年，由于《生物制品價格競爭和創新法案》(《Biologics Price Competition and Innovation Act(BPCIA)》)的實施，大約會給美國政府節約250億美元的費用。這也意味著，未來10年，美國將有潛在450億美元的巨額儲蓄。假如其中有一半屬于私人支付者，那么政府層面大約可節省200億～250億美元。支付成本的降低可以轉換成更有競爭力的獎金，從而大大惠及美國公民。并且，更低的醫療保險和醫療補助費用支出意味著稅務費用可以被用來支持其他發展項目或福利用途。

　　然而，一些國際知名大藥企，包括艾伯維、羅氏和輝瑞等，會隨著市場形勢的變化受到不同程度的影響。

　　據不完全統計，僅僅針對艾伯維的修美樂(Humira，阿達木單抗，adalimumab)，就已經有11個生物類似藥在研。修美樂為抗人腫瘤壞死因子(TNF)的人源化單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經二硫鍵結合的二聚物，用于治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎等。截至目前，修美樂獲FDA批準的適應癥達8個之多。修美樂最早由英國Cambridge Antibody Technology(CAT)與美國雅培公司聯合研制，2003年1月首次在美國上市，美國專利將在2016年過期。修美樂作為艾伯維的明星產品，是全球第一個獲批的抗腫瘤壞死因子(TNF-α)藥物，去年全球銷售額高達106億美元，位列榜首。

　　強生：Remicade重壓當頭

　　強生制藥的主打生物藥品是Remicade，一種治療炎癥的單克隆抗體藥物，主要用于治療類風濕性關節炎和克羅恩氏病，其2013年全球銷售額達84億美元。

　　Remicade專利保護在2018年到期，目前收入大多數來自美國市場。Hospira公司的Remicade生物類似藥已經在歐洲獲批上市，由Celltrion司負責推廣。

　　到目前為止，強生尚面臨相對較小風險。然而，強生最終必然要面對來自在研生物類似藥產品的競爭。

　　Celltrion公司已經向FDA最新開辟的仿制藥申請通道提交申請，希望獲得授權在美國銷售Remicade的生物類似藥，目前正在等待FDA的答復。樂觀估計，明年該生物類似藥可能登陸美國市場。此外，今年2月，Hospira公司被輝瑞正式納入麾下，對強生也是一種壓力。

　　預計到2019年，Remicade的銷售額會降到目前的一半。除了Remicade，強生子公司Janssen Biotech還在開發其他生物制品，比如Simponi和Stelara，項目進展順利，可以一定程度上抵消公司銷售額的下降。預計Simponi和Stelara合計銷售額到2020年會突破40億美元，二者因在專利保護期內，可免受仿制品沖擊。

　　默沙東：繼續養尊處優

　　默沙東(Merck & Co)的生物藥產品銷售額目前不算大，所以在生物仿制藥競爭中風險更小。然而情況正有所變化，因為默沙東已經開始大力在生物藥投入研發經費，以提高自己在生物藥領域的市場份額。

　　默沙東擁有Remicade在歐洲的市場推廣權利。由于Remicade的生物類似藥已在歐洲上市，預計銷售額會受到明顯影響。推測Remicade的銷售額會從2014年的23億美元縮減到2019年的12億美元。同時，要意識到默沙東超級重磅炸彈藥物Keytruda最近才上市，并將有多年的專利保護。

　　同時，公司正在與合作伙伴三星集團旗下生物藥公司三星Bioepis合作聯手開發生物類似藥。目前，雙方合作開發的生物類似藥涵蓋免疫學、腫瘤學和糖尿病，已有5個生物仿制藥處于Ⅲ期臨床，分別為：SB2(Remicade，類克)、SB3(Herceptin，赫賽汀)、SB4(Enbrel，恩利)、SB5(Humira，修美樂)、MK-1293(Lantus，來得時)的仿制品。雙方計劃在2015～2016年間提交這5種生物仿制藥的上市申請。根據協議，默沙東將負責特定國家的銷售，三星Bioepis負責研發及生產。默沙東擁有Humira和Remicade生物仿制藥除歐洲、俄國、土耳其以外市場的權利，并擁有Enbrel生物仿制藥除美國、歐洲、日本以外市場的權利，以及Lantus和Herceptin生物仿制藥的全球權利。預計這些可以抵消Remicade銷售額下降的影響。

　　目前默沙東應該沒有銷售下滑的風險。相反，或許還會有令人滿意的增長。

　　BMS：風險在兩三年后

　　2014年，百時美施貴寶(BMS)超過30%的銷售額(大約52億美元)來自生物藥。主要包括其腫瘤和免疫治療藥物如Yervoy、Opdivo、Erbitux等。Opdivo和Yervoy均屬于腫瘤免疫療法。癌癥免疫療法是目前全球制藥領域最火熱的領域之一，各大公司紛紛通過自主研發或者并購、合作搶占該市場。

　　Yervoy(Ipilimumab)是能有效阻滯細胞毒性T細胞抗原-4(CTLA-4)的單克隆抗體。CTLA-4會影響人體的免疫系統，削弱其殺死癌細胞的能力。Yervoy的作用機制可能是幫助人體免疫系統識別、瞄準并攻擊黑色素瘤癌細胞。FDA于2011年3月25日批準Yervoy用于治療晚期黑色素瘤。

　　Opdivo能夠結合至活化T細胞上表達的免疫檢查點受體PD-L1。繼今年4月一線治療黑色素瘤獲得巨大成功之后，BMS公司備受業界關注的免疫組合療法“Opdivo+Yervoy”在一線治療非小細胞肺癌(NSCLC)方面也獲得了初步成功，預計不久的將來會有更出色的數據。

　　而盡管以上藥物目前都在專利保護期內，但未來2～3年BMS公司還是有23億美元的銷售額面臨生物仿制藥的競爭。

　　羅氏：組合療法奮力抗爭

　　羅氏(Roche)公司超過60%的銷售額來自生物藥。很明顯，在未來幾年，由于專利過期和生物仿制藥的上市，羅氏會面臨較大風險。

　　目前預測，生物仿制藥的定價會是原研藥的6～7折。羅氏可以通過加大組合療法的投資以提防主要產品(Rituxan和Herceptin)的銷售下滑。通過組合療法，羅氏可能會使新藥的成本價格降低，從而在生物類似藥面前依然保持良好的競爭力。

　　不過，生物類似藥未來的影響力有可能被低估，因為逐步升溫的競爭會使價格越來越低。實際上，有些競爭者甚至直接將生物類似藥的價格降低到原研藥30%。

　　如前文所述，目前艾伯維的修美樂面臨11家競爭對手，并且將要在2016年在美國專利過期。如果未來幾年其中幾家的產品順利上市，那么生物類似藥的價格會更低。如果折扣達到60%～70%，羅氏將從2021年開始每年損失50億美元。

　　輝瑞：蓄勢待發，未雨綢繆

　　輝瑞(Pfizer)目前有若干生物藥在Ⅱ期和Ⅲ期試驗階段。Ⅲ期的狀態更有趣，因為pfizer正在開發Remicade、Rituxan和Herceptin的仿制藥。這三個藥物都是目前全球暢銷的重磅炸彈。強生的Remicade在2014年帶來了66.6億美元的銷售額，赫賽汀(Herceptin)銷售額將近69億美元，Rituxan超過75.4億美元。如果順利獲批，輝瑞可能快速進入這個超過115億美元的巨大市場。這是基于生物仿制藥是原研藥定價70%的假設。

　　如果輝瑞的生物仿制藥終成正果，預測將給輝瑞帶來50億美元的銷售額。當然，這一目標需要良好的執行來配合。不過，全球生物仿制藥市場或許能在2020年突破200億美元。

　　輝瑞今年收購了全球最主要的注射藥品與注射類醫療器械的生產企業之一Hospira，無疑是最受關注的。除了歐洲獲批上市的Remicade生物仿制藥，Hospira公司還與Celltrion公司合作構建擁有11個新產品的生物仿制藥研發線。這將為企業帶來持久的滾滾財源，也將為輝瑞實現在生物仿制藥領域快速發展的目標提速。

　　不過，根據反壟斷法，歐盟委員會稱輝瑞同意出售其在歐洲對Remicade生物仿制藥的所有權，但將在其他地區保持所有權。其他將被剝離的藥品還包括抗真菌藥物伏立康唑在歐洲的所有權，化療藥卡鉑、阿糖胞苷、表柔比星和伊立替康，以及抗生素萬古霉素在一些國家的所有權等。

　　至此，不得不承認，輝瑞通過自己積累和外部收購實現了彎道超車，已經是全球生物仿制藥市場中的一個龐大“玩家”，未來如何發展我們拭目以待。

　　另外，9月11日，輝瑞宣布其全球生物技術中心將落戶浙江杭州的東部高新產業園。該中心是集研發與生產于一體的本土化生物藥綜合基地，也將成為跨國藥企在中國建立的第一個生物藥研發和生產中心。至于輝瑞是否會選擇在該中心研發或生產生物類似藥還不得而知，但至少表明該制藥巨頭對中國生物藥產業化環境(包括政策、人才、技術等方面)的信心。